Николь участвовала в записи второго альбома группы Days Of The New, который вышел в 1999 году. Также она записала две песни с Барри Драком из FOB, которые вышли в 2001 году.
В 2001 году Николь участвовала в шоу Popstars (аналог Фабрики Звёзд), на котором она заработала место в женской группе Eden’s Crush. Она стала одной из главных вокалисток группы. Первый сингл группы Get Over Yourself занял первое место по продажам и вошёл в первую десятку Billboard Hot 100. Вторым синглом с дебютного альбома группы Popstars стала песня Love This Way. Но в конечном итоге рекорд-компания London-Sire Records закрылась, и группа распалась.
В мае 2003 года Николь присоединилась к бурлеск-труппе Pussycat Dolls. Впервые она увидела их выступление на The Late Show with David Letterman в ноябре 2002 года, где Кармен Электра исполняла песню Big Spender из мюзикла Боба Фосса Sweet Charity (Милая Чарити). В 2006 году Николь сказала: «Это меня зацепило, потому что в колледже я играла Велму Келли в мюзикле „Чикаго“». Сейчас группа The Pussycat Dolls известна во всем мире. Их хиты Don’t Cha, Buttons и Stickwitu занимали высокие строчки в чартах США, а альбом PCD в 2006 году стал дважды платиновым.
В 2006 году Николь вместе с Pussycat Dolls отправилась в промо-тур нового альбома. В 2006 году выявилось, что Dolls работают с Interscope Records, предоставляя компании значительный контроль над финансами и бизнес-деятельностью группы.
В 2006 году Николь стала номером двадцать два Hot 100 журнала Maxim и номером двадцать один в 2007 году.
В марте 2008 года Шерзингер появилась на обложке журнала Men's Fitness.
На волне популярности The Pussycat Dolls Николь записывала множество дуэтов. В 2005 году она спела с Шэгги, Витторио Григоло и Уиллом Смитом. В 2006 году она с Авантом записала сингл Lie About Us и с Дидди — Come to Me. На обе песни были сняты клипы. В сентябре 2008 года, вместе с The Pussycat Dolls выпустили новый альбом Doll Domination.
Шерзингер работала над своим дебютным альбомом с 2006 по 2008 год, привлекая таких продюсеров, как will.i.am, Тимбалэнд, Кара ДиоГуарди и Брайан-Майкл Кокс. 17 марта 2007 года в интервью в Виннипеге, Манитоба, Николь объявила, что альбом будет называться Her Name is Nicole.
Её первый сольный сингл «Whatever U Like», записанный при участии рэпера T.I., был выпущен в июле 2007 года. Песня не пользовалась коммерческим успехом, и вскоре было объявлено, что ведущим синглом альбома вместо «Whatever U Like» будет «Baby Love» (выпущен в сентябре 2007 года). В сентябре 2007 года официальные сайты Шерзингер и Interscope начали продвигать «Baby Love» как ведущий сингл. После провала синглов в Северной Америке (как бы то ни было, «Baby Love» был успешен в Европе и Бразилии) на сайте Шерзингер был организован опрос по выбору третьего сингла. Среди вариантов были представлены: «Supervillian», «Happily Never After», «Who’s Gonna Love You» и «Power’s Out». 28 ноября опрос был изменен и песни «Power’s Out» и «Supervillian» были заменены «Puakenikeni» и «Physical». 10 декабря на сайте было объявлено, что «Puakenikeni» будет официальным синглом альбома.
«Supervillian» и «Puakenikeni» доступны только на iTunes. Как и более ранние синглы Николь, они не смогли добиться успеха в чартах США. В связи с этим, Interscope объявил об отложении альбома Шерзингер на неопределенный срок. Позднее Шерзингер в интервью говорила, что решение не выпускать альбом приняла она, а не лейбл.
Летом 2011 года вышел первый сольный альбом Николь «Killer Love». Альбом получил хорошие отзывы, а первый сингл из альбома «Don’t Hold Your Breath» возглавил британский чарт. Сингл «Right There» добрался до 39 строчки Billboard, показав хорошие продажи и ротации. Следующим синглом из альбома стала песня «Wet». Альбом включает в себя дуэт с певцом Стингом, а так же ремикс на популярную песню «Heartbeat» с певцом Энрике Иглесиасом.
