Лесли Уильям Нильсен родился 11 февраля 1926 года в канадском городе Реджайна. Его мать, Мэйбл Элизабет (урождённая Дэвис), эмигрировала из Великобритании в Канаду, где познакомилась с его будущим отцом-датчанином Ингвардом Эверсеном Нильсеном-констеблем Королевской канадской конной полиции. Он был младшим ребёнком в семье; его старший брат-Эрик Нильсен (1924-2008) в 1980-е годы занимал пост вице-премьер-министра Канады. Его дядя-Джин Хершолт-также известный киноактёр, обладатель двух почётных премий Оскар.
Вскоре семья переехала в город Эдмонтон, где мальчики посещали школу. Во время Второй мировой войны Лесли Нильсен был принят в Королевские военно-воздушные силы Канады, где прошёл необходимую подготовку, но так и не был отправлен в места военных действий из-за юного возраста. После окончания несения службы Нильсен работал диктором на местном канадском радио.
Лесли Нильсен говорил, что обязан своими актёрскими способностями строгому отцу, которому он частенько врал, чтобы избежать наказания. В 1949 году, после обучения в нью-йоркском театре, Нильсен решил посвятить себя актёрскому искусству. Он переехал в Нью-Йорк, где получил свою первую телевизионную роль в Battleship Bismarck. В течение нескольких лет Лесли Нильсен играл в различных телевизионных драмах, включая Tales from Tomorrow (1951)
В середине пятидесятых Лесли Нильсен перебрался в Голливуд, где впервые снялся в кино. Запретная планета (1956) -кинодебют Нильсена. В 1960-1970-е годы актёр получал в основном незначительные роли. За этот период Лесли Нильсен снялся в 50 фильмах, включая относительно известные Хэрлоу (1965), The Plainsman(1966), Приключение «Посейдона(1972), но большой известности так и не получил.
В начале восьмидесятых Лесли Нильсен решил кардинально сменить свое амплуа. На смену серьёзному герою приходит комедийный актёр. Поворотной точкой была удачная комедия Аэроплан! (1980). Нильсен постепенно становился всё известнее и известнее. В 1982 году Лесли Нильсен снялся во всех сериях в Полицейском отряде!, играя детектива Фрэнка Дребена. Персонаж получил свое развитие в комедии Голый пистолет (1988) под режиссурой знаменитой троицы Цукер-Абрахамс-Цукер. Фильм стал хитом, а Лесли Нильсен-известным во всём мире. Последовали два удачных продолжения фильма -Голый пистолет 2½: Запах страха(1991), Голый пистолет 33 ⅓: Последнее оскорбление(1994). Лесли Нильсен говорил, что работа с Цукерами и Джимом Абрахамсом для него была большой удачей. Последовали другие фильмы, среди которых Неистребимый шпион (1996), Мистер Магу(1997), Без вины виноватый(1998), Шестой элемент (2000), Дракула: Мёртвый и довольный Мела Брукса, Очень страшное кино 3 (2003). Одновременно с этим Лесли Нильсен вернулся на телевидение, снимаясь в различных телешоу и сериалах, имеющих большой успех.
Нильсен был женат 4 раза, в последний раз он женился в 2001, когда узаконил длившиеся с 1983 года отношения с Барбарой Эрл. У него двое детей от второго брака.
Среди его многочисленных наград, в 1995 году Лесли Нильсен получил премию Джека Бенни Калифорнийского университета за комедийные роли. В 1988 году он стал 1884-й личностью получившим звезду на Аллее славы в Голливуде. В 2001 году он был введен в Канадскую Аллею славы. В следующем году он стал офицером Ордена Канады, хотя он уже был натурализованным гражданином США.
20 февраля 2002 года Нильсен был назван почетным гражданином Западной Вирджинии и Послом доброй воли Западной Вирджинии. Нильсен посещал штат много раз, для общения и наставничества друзей. В 2003 году Альянс канадского кино, телевидения и радио наградило его премией ACTRA Excellence
Лесли Нильсен скончался 28 ноября 2010 года во сне в больнице, расположенной неподалеку от своего дома в городе Форт-Лодердейл (Флорида) от последствий пневмонии. Его семья и друзья были возле него до момента смерти. 7 декабря 2010 года состоялись частные похороны Лесли Нильсена в Форт-Лодердейл, штат Флорида, где присутствовали только близкие родственники и друзья.
