Найдена молекулярная мишень оксида мышьяка(III)
Исследователи из Китая и Франции уверены, что им удалось найти молекулярный механизм, позволяющий оксиду мышьяка(III) убивать некоторые раковые клетки.
Мышьяк, токсический металлоид, веками применялся в китайской медицине для лечения таких заболеваний, как псориаз и сифилис. Сравнительно недавно было обнаружено, что As2O3 может оказаться эффективным средством в борьбе с остро промиелоцитической лейкемией [acute promyelocytic leukaemia (APL)].
Оксид мышьяка(III) веками использовался в медицине, однако причины его противораковой активности были установлены лишь недавно. (Рисунок из Science, 2010, 328, 240)
Тем не менее, до настоящего времени не была выяснена роль, которую мышьяк играет в последовательности реакций, приводящих к смерти клеток рака. В новой работе Сяо-Вей Жанг (Xiao-Wei Zhang) из Института Гематологии Шанхая приводит свидетельства в пользу того, что они обнаружили молекулярную мишень производного мышьяка, хотя точный молекулярный механизм действия оксида мышьяка пока еще не установлен.
Ранее было известно, что при возникновении APL хромосомная мутация клеток приводит к тому, что клетки начинают экспрессировать белок PML-RAR, необходимый для выживания раковых клеток. Оксид мышьяка(III) способствует выработки белка SUMO, связывающийся с белком PML-RAR; такое связывание приводит к разрушению PML-RAR и смерти раковых клеток, однако за счет чего As2O3 действует таким образом оставалось тайной.
Новое исследование демонстрирует, что при введении As2O3 в клеточные экстракты, содержащие PML-RAR у этого белка значительно понижается растворимость, а при этом As2O3 оказывается связанным с нерастворимой фракцией. Исследователи также смогли обнаружить особый домен белка PML-RAR, богатый остатками цистеина (этот домен получил название «цинковый палец» – «zinc finger»), с которым связывается мышьяк.
Исследователи полагают, что связывание мышьяка с этой областью белка приводит к агглюгации белковых цепей за счет изменения конформации и процессов кросс-сочетания. Денатурированный PML-RAR связывается с SUMO, в результате чего запускается механизм по его деградации. Исследователи уверены, что выяснение молекулярной мишени мышьяка будет способствовать разработке новых эффективных методов лечения; As2O3 предполагается комбинировать с другими препаратами, связывающимися с белком PML-RAR.
Рон Хэй (Ron Hay) из Университета Данди (Великобритания), изучающий поведение белков PML-RAR в клетках, ответственных за развитие APL, отмечает, что результаты, полученные его коллегами позволяют предположить, что оксид мышьяка может непосредственно воздействовать на белок PML-RAR, подготавливая его к деструкции, протекающей с участием SUMO, добавляя, что установление точного механизма замещения мышьяком связанного с PML-RARцинка и еще требуются дальнейшие исследования.